陈丹青课题组发现治疗妊娠期糖尿病子代的神经精神障碍的潜在靶点

       糖尿病或高血糖症在妊娠期非常常见，研究表明，妊娠期糖尿病可导致脑部炎症性损伤。Chemerin是一种新发现的脂肪细胞因子，与代谢性疾病以及炎症的调节有关。糖尿病孕妇的血清、胎盘和脐血中的chemerin水平显著升高，但目前Chemerin对糖尿病孕妇子代认知功能影响仍不明确。近日，陈丹青课题组在《Journal of Neuroinflammation 》（IF=5.7）发表了题为“Chemerin-induced macrophages pyroptosis in fetal brain tissue leads to cognitive disorder in offspring of diabetic dams”的研究论文。该论文通过腹腔注射链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)和chemerin分别诱导孕鼠糖尿病表型，评估糖尿病孕鼠子代小鼠的行为学改变，并通过分析实验组小鼠脑组织中chemerin、chemerin的两种受体（chemR23和CCRL2）、巨噬细胞以及神经元的水平变化，揭示糖尿病孕鼠子代行为学改变的潜在机制。

       Chemerin可较好的模拟经典的STZ诱导的糖尿病孕鼠相应症状；而在旷场试验( the open field test)中，chemerin处理过的孕鼠的子代发生了行为学的变化。在此项研究中，研究人员发现：在chemerin处理过的孕鼠的子代脑组织中，巨噬细胞的水平明显上升，而神经元的数量却显著下降；此外，在chemR23的参与下，巨噬细胞中NOD样受体蛋白-3和凋亡相关斑点样蛋白水平明显升高，以活化caspase-1水平上升及IL-1β、IL-18分泌增加的焦亡过程被激活。在细胞实验中，研究人员发现分离自正常小鼠腹膜腔的巨噬细胞在chemerin的刺激后其焦亡水平明显增加。另一方面，敲低CCRL2的表达水平能降低糖尿病孕鼠子代脑组织中的chemerin水平，而敲低chemR23的表达可降低巨噬细胞的焦亡水平，敲低两种受体中的任意一种均可部分逆转chemerin介导的糖尿病孕妇子代的神经发育缺陷和认知障碍。

       该研究证实了chemerin的富集可通过chemR23趋化巨噬细胞浸润并诱发后者的焦亡，释放炎性细胞因子，降低神经元的数量，从而导致糖尿病孕鼠子代的认知功能损伤。该研究为妊娠期糖尿病子代的神经精神障碍提供了潜在的治疗靶点，以CCRL2和/或chemR23为靶点的进一步研究可能有助于治疗妊娠期糖尿病子代的神经精神障碍。

       该研究由我院教授陈丹青团队完成，浙江大学医学院附属妇产科医院为第一完成单位，陈丹青教授和周梦林博后为本文的共同通讯作者，梁朝霞是本文的第一作者。