我院中心实验徐丽丽博士以第一作者发表论文——发现七氟烷诱导的发育期大脑神经毒性的潜在治疗靶点

在大脑发育期间暴露于七氟烷会导致远期的学习和记忆障碍，长期复杂的社交能力和情绪行为障碍，甚至增加患阿尔茨海默病的风险。在体内和体外实验中，七氟烷暴露均可增加内质网应激标志物CCAAT/增强子结合蛋白同源(C/EBPβ)和Caspase-3的表达，提示内质网应激反应可能在七氟烷神经毒性中起重要作用。最近的研究发现Nupr1通过内质网应激信号通路参与了甲基苯丙胺(METH)诱导的神经元凋亡和自噬。然而，七氟烷导致学习和记忆损伤的具体分子机制仍不清楚。近日，我院中心实验徐丽丽博士以第一作者在《Aging》（IF=5.515）发表了题为“MicroRNA-325-3p prevents sevoflurane-induced learning and memory impairment by inhibiting Nupr1 and C/EBPβ/IGFBP5 signaling in rats”的研究论文。该论文通过七氟烷暴露动物和细胞模型，采用了Western blot、RT-qPCR、ago miR-325-3p颅内注射、siRNA细胞转染技术及行为学等方法，探讨了miR-325-3p及其靶基因Nupr1在七氟烷诱导的新生大鼠和HCN-2人神经元细胞系神经毒性中的作用及其分子机制。

在此项研究中，研究人员发现：七氟烷暴露使新生大鼠在行为学习和记忆测试中的表现受损，增加了Nupr1和ER应激蛋白标记物C/EBPβ和IGFBP5的表达，并促进了大鼠海马神经元和HCN-2神经元的凋亡。利用生物信息学软件预测了靶向Nupr1的miRNA，进一步RT-qPCR验证了七氟烷下调HCN-2神经元细胞miR-325-3p的表达。Nupr1基因敲除和miR-325-3p过表达均能显着改善大鼠在新物体识别和旷场实验中的表现，并减少七氟烷诱导的体内外细胞凋亡。这些结果提示miR-325-3p不仅在七氟烷诱导的新生大鼠神经毒性中起重要作用，而且在培养的神经元细胞中也起重要作用。

该研究首次证实miR-325-3p通过靶向Nupr1及其下游的C/EBPβ/IGFBP5信号通路抑制七氟烷诱导的大鼠和人神经元细胞凋亡。因此，miR-325-3P可能是七氟烷诱导的神经毒性的治疗靶点，有助于预防七氟烷诱导的大鼠学习记忆障碍。进一步研究七氟烷诱导细胞凋亡过程中内质网应激的具体机制将有助于我们更好地理解miR-325-3p和Nupr1在治疗七氟烷神经毒性中的功能作用。

      该研究由我院教授陈新忠团队完成，浙江大学医学院附属妇产科医院为第一完成单位，我院中心实验室徐丽丽博士为本文的第一作者。